氢气对糖尿病患者心脏保护作用及其机制分析

糖尿病是一种临床常见的慢性疾病，流行病学和临床研究显示，糖尿病患者心肌梗死的发病率明显高于非糖尿病患者。

糖尿病患者在糖、脂肪等代谢紊乱基础上发生的心脏大血管、微血管、心肌及植物神经紊乱病变，包括糖尿病性冠心病、糖尿病性心肌病、糖尿病自主神经紊乱等，临床表现可从无症状至严重心律不齐、急性心肌梗死、心衰甚至猝死等。

糖尿病心脏病变是糖尿病最常见的并发症之一，有着较高的致残致死率，动脉粥样硬化占糖尿病病死率的80%，而糖尿病的住院患者中75%有心血管疾病。

糖尿病心脏病

糖尿病心脏病主要有以下几种：

1、糖尿病性冠心病

可表现为胸闷，活动后气促，心绞痛，严重者可有心力衰竭、心肌梗死、心律失常甚至猝死，其症状往往不典型，常表现为无症状的心肌缺血，其无痛性心肌梗死发生率高达35.5%，而非糖尿病患者的发生率为17.6%。

糖尿病患者冠心病的发病时间提前，发病率高，病情进展迅速，容易发生无痛性心肌梗死甚至猝死，并且在心肌梗死后发生心衰、休克、心脏破裂及复发性心肌梗死的频率高。

2、糖尿病性心肌病

糖尿病性心肌病多数比较隐匿，初期常无明显的症状，全身症状以疲乏、无力、心悸、气促为主;心脏症状常有以下表现：

①心慌、气短、胸部憋闷，在劳累、精神紧张或情绪激动后发生，晚期可有浆膜腔积液、水肿、心功能不全等表现;

②偶尔出现胸痛，其疼痛发作的程度较非糖尿病患者要轻，可能为痛觉神经迟钝或麻木所致;

③复杂的心律失常。

3、糖尿病性心脏自主神经病变

糖尿病性心脏自主神经功能紊乱过去被认为只有在糖尿病晚期才会发生，现大多认为在糖尿病确诊时可能已经存在，其发病率高但临床表现隐匿，可引起糖尿病无痛性心肌梗死和猝死，是糖尿病死亡率增加的一个主要原因。

典型的临床特征包括：体位性低血压、静息时心动过速、对活动的耐力及某些药物耐受性减低、缺乏典型症状的心肌缺血或心肌梗死、心电图QT间期延长及心率变异小等。以上的典型表现中，无痛性心肌梗死可诱发恶性心律失常、心力衰竭甚至猝死，后果最为严重。

氢气保护糖尿病患者心脏的相关研究

早在2013年，我国学者谭永星教授(桂林医学院)就撰文指出实验发现，吸入含2%氢气的气体可以改善心肌顿抑，吸入含4%氢气的气体更能显著减少心肌梗死面积。

氢和一氧化碳共同用于治疗大鼠同源的异位心脏移植手术后6或18小时的冷缺血，其作用结果是明显降低了移植物的I/R损伤(缺血再灌注损伤),减少梗死面积和降低血清肌钙蛋白I、肌酸磷酸激酶(CPK)，而且氢处理组较之空气处理组就能减少MDA含量和血清高迁移率族蛋白B(HMGB1)蛋白水平，并可减少移植心脏的细胞凋亡。

因此，氢通过降低供心保存过程中的心肌氧化损伤，减少炎性细胞因子的产生等机制，对供心产生保护作用。

谭永星教授

2022年，我国哈尔滨医科大学第四附属医院心内科、检验科的专家，在《Free Radical Biology and Medicine》上，发表了氢气联合二甲双胍，可发挥心脏保护作用的研究。

我国学者发表的研究

在这项研究中，我国学者首次发现氢气改善了链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病小鼠的心脏功能障碍和异常形态结构，并证实氢气通过AMPK/mTOR/NLRP3信号通路减少心脏焦亡，通过TGF-β1/Smad信号通路改善心脏纤维化的作用。此外，研究结果表明，与单独使用氢气或二甲双胍相比，联合使用氢气和二甲双胍具有更强的心脏保护作用。

研究结果

结果一：吸入氢气可改善糖尿病小鼠的心功能障碍和异常形态结构

如上图所示，经过氢气治疗(DM+H2)，左心室射血分数(EF%)、左心室短轴缩短率(FS%)、舒张末期左心室内径(LVIDd)和收缩末期左心室内径(LVIDs)等指标，都有了明显改善。

结果二：吸入氢气降低了糖尿病小鼠NLRP3介导的细胞焦亡蛋白的表达。

为了确定氢对糖尿病小鼠细胞焦亡的疗效，研究人员观察了细胞焦亡相关的蛋白质水平，包括NLRP3、cl-Caspase-1、ASC、IL-18、IL-1β 和GSDMD-N等。

如上图所示，氢气治疗后，相比对照组(灰色)，氢气治疗组(蓝色)和细胞焦亡相关的蛋白质水平有了明显下降。

结果三：吸入氢气降低了糖尿病小鼠TGF-β1介导的纤维化蛋白的表达。

糖尿病患者过度心肌纤维化是扩张型心肌病的另一个重要特征，给治疗带来困难。TGF-β1/Smad信号通路在心肌纤维化进程中起着至关重要的作用。为了确定氢气对糖尿病小鼠心肌纤维化的疗效，研究人员观察了纤维化相关蛋白水平，包括TGF-β1、p-smad3、p-smad2、COL-I、COL-III和 α-SMA。

如上图所示，氢气治疗后，相比对照组(灰色)，氢气治疗组(蓝色)和纤维化相关的蛋白质水平有了明显下降。

结果四：二甲双胍与氢气联合治疗，抑制了糖尿病引起的小鼠组织病理学改变。

虽然二甲双胍是治疗糖尿病的一线药物，但由于担心副作用风险增加，在肝肾功能不全患者中大剂量使用历来是禁忌的。而氢气是一种生理惰性气体，不会与任何活性化合物发生反应，易于使用，无需配置。

如上图所示，二甲双胍(DM+Met)、氢气治疗(DM+H2)，均提高了小鼠的存活率，而二甲双胍+氢气联合治疗，则表现出更显著的保护作用(+Met+H2)。

结果五，二甲双胍和氢气联合治疗，减少了糖尿病小鼠的细胞焦亡和纤维化。

氢能抑制糖尿病小鼠的细胞焦亡和纤维化，二甲双胍也具有抗细胞焦亡和抗纤维化的功效。

如上图所示，二甲双胍(DM+Met)和氢气(DM+H2)均降低了NLRP3、cl-Caspase-1和IL-1β的表达，而联合治疗(+Met+H2)更显著降低了蛋白质表达水平。

结果六：二甲双胍和氢气联合治疗，减轻了细胞损伤。

如上图所示，二甲双胍(DM+Met、紫色)和氢气(DM+H2、蓝色)治疗，都能增加心肌细胞的活性;而二甲双胍和氢气(+Met+H2、浅绿色)的联合治疗，比单独治疗起到了更好的保护作用。

结果七：二甲双胍和氢气联合治疗，进一步缓解了纤维化。

如上图所示，二甲双胍和氢气(+Met+H2、浅绿色)的联合治疗，相比单一治疗，更能减少纤维化相关蛋白的表达，包括TGF-β1、p-smad3、p-smad2、COL-I、COL-III、α-SMA、

研究结论

由于衰老、肥胖和糖尿病，心力衰竭的发病率及其相关的发病率和死亡率正以惊人的速度增加。在心力衰竭方面，糖尿病患者的临床表现比非糖尿病患者更严重。糖尿病的并发症，如扩张型心肌病、糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变，对人类的危害最大。

我国学者的研究首次表明，吸入氢气可通过抑制细胞焦亡和纤维化，有效减轻糖尿病小鼠的心脏损伤。实验证据表明，氢气通过降低AMPK/mTOR/NLRP3信号通路减少细胞焦亡，并通过抑制TGF-β1/Smad信号通路减轻纤维化。另一方面，与单独治疗相比，二甲双胍和氢气联合治疗，具有更好的保护作用，表明氢气可以与二甲双胍联合使用以减轻糖尿病造成的心脏损伤。

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参考资料

吴淑馨,杨晓晖.糖尿病心脏病变的诊断与处理[J].中华全科医学, 2017, 15(5):2.

卫然(综述),谭永星(审校).糖尿病对心肌缺血再灌注损伤的影响与氢气相关治疗的研究进展[J].安徽医科大学学报, 2013, 48(11):4.

Zou R, Nie C, Pan S, et al. Co-administration of hydrogen and metformin exerts cardioprotective effects by inhibiting pyroptosis and fibrosis in diabetic cardiomyopathy[J]. Free Radical Biology and Medicine, 2022, 183: 35-50.

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