人类白血病的确切原因尚不清楚。许多因素被认为与白血病的发病率有关。病毒可能是主要因素。此外，还有遗传因素、放射性、化学毒素或药物。
一些染色体的异常直接关系到白血病的发生。染色体的断裂和易位可以移动和激活癌基因的位置。染色体基因结构的变化可以直接导致细胞突变，免疫功能的降低有利于白血病的发生。
(1)病毒
早已证实C型RNA肿瘤病毒或逆转录病毒是哺乳动物自发性白血病的原因，如小鼠、猫、牛、绵羊和灵长类动物。该病毒可以通过内生逆转录酶进行RNA顺序合成DNA复制品，即前病毒，当它插入宿主的染色体时DNA中后可诱发恶变。
肿瘤病毒携带病毒源瘤基因(v-onc)，大多数脊椎动物(包括人类细胞)都有基因v-onc同源基因称为瘤基因。v-onc宿主细胞的基因可以恶化相邻的基因。逆转录病毒的感染也可以激活肿瘤基因，成为恶性转化的基因，导致靶细胞恶性转化。即使不含病毒基因v-onc，如果改变了基因的正常功能，也可能引起白血病。
研究人类白血病病毒病因已有几十年的历史，但至今只有成人T细胞白血病一定是病毒引起的。
(2)遗传因素
遗传因素与某些白血病的发病率有关。白血病患者中有白血病家族史。8.1%，而对照组仅0.5%。近亲结婚人群急性淋巴细胞白血病的发病率是预期的30倍。一些有畸变和断裂的染色体遗传疾病往往伴有较高的白血病发病率，如Down先天性血管扩张红斑综合征(Bloom综合征)和Fanconi贫血等。
儿童急性淋巴细胞白血病患者50%有一种特殊的掌纹，叫做Sydney线。白血病和HLA抗原型有一定的联系，如急性淋巴细胞白血病HLA-A2和A9等等。都说明遗传因素与白血病的发病有关，但对于大多数白血病来说，白血病毕竟不是遗传病。
(3)放射因素
电离辐射可引起白血病，其作用与辐射剂量和辐射部位有关。(1～9Gy)或多次小剂量可引起白血病。
全身和放射性野生辐射较大，特别是骨髓辐射，可导致骨髓和免疫。染色体的断裂和重组仍可在辐射后几个月内观察到。辐射会导致双股DNA可逆性断裂可复制和排出细胞内致瘤病毒。放射可诱发急慢性非淋巴细胞白血病和慢性粒细胞白血病，但未见慢性淋巴细胞白血病，发病前常有骨髓抑制期，潜伏期约为2～16年。
(4)化学因素
苯对白血病的作用是肯定的。苯急性白血病主要是急性粒细胞白血病和红白血病。烷化剂和细胞毒药物可导致继发性白血病。大多数继发性白血病发生在原淋巴系统恶性肿瘤和易产生免疫缺陷的恶性肿瘤。乳腺癌、卵巢癌和肺癌化疗后也容易发生继发性白血病。
